El incendio ocasionado por un rayo en 1705 y el Terremoto de Lisboa de 1755, son los acontecimientos más importantes que en el siglo XVIII afectan a la estructura de la Catedral.
La restauración posterior, necesaria para el refuerzo de la estructura, y las huellas que ambos acontecimientos dejaron (grietas, apuntalamiento, cinchos, etc.) son hoy parte de la historia y arquitectura de las Catedrales y sus Torres. El Cabildo Catedralicio y el Ayuntamiento de Salamanca, junto con otras instituciones y las donaciones de particulares, sufragaron los gastos, tal como nos cuentan varios edictos del Cabildo y relatos de testigos.
El relato de un testigo del incendio de 1705 dice así: … en una tempestad cayó una çentella que yrió la parte superior del chapitel de su torre y prendió fuego, por ser su fábrica de madera y emplomado… redujo a cenizas todo el chapitel, suelos de madera de la torre y las mazas de todas las campanas. La campana del reloj se cayó a la calle y se deshizo en muchas piezas; se derritió parte del cimbalillo y una campana pequeña. Las campanas pequeñas incluida la grande se asentaron en los huecos en las paredes de la Torre… a pesar que no sucediese desgracia alguna a ninguna persona de las muchas de todos los estados que concurrían a socorrer esta lástima.
Cabildo y Ayuntamiento convergen en la necesidad del reparo de la Torre de las Campanas. Todas las instituciones se volcaron en la ayuda a la Catedral, a lo que hay que añadir multitud de limosnas de particulares. El 11 de noviembre ya estaban concluidas las obras de reparación de la torre, pero la escasez de recursos económicos retrasó la conclusión del nuevo remate de la torre hasta 1710. Al poco tiempo, el sobrepeso del remate barroco ocasionó el deterioro del fuste románico. Estos problemas estructurales vendrían a agravarse posteriormente con el terremoto de Lisboa del 1 de noviembre de 1755, dejando grandes grietas en la Torre de las Campanas.
El terremoto del sábado 1 de noviembre de 1755, día de Todos los Santos, causó un enorme impacto en su época con varios miles de víctimas en Portugal, España y norte de África y daños económicos elevados. Fue sentido en la totalidad de la Península Ibérica así como en algunos lugares del resto de Europa occidental e incluso de América. También se registraron sus efectos en las islas del Atlántico como Cabo Verde, Azores, Madeira y Canarias. Toma el nombre de terremoto de Lisboa por ser ésta la ciudad más afectada por el seísmo. El epicentro se situó en medio del mar, lo que provocó un tremendo tsunami que arrasó las costas del suroeste peninsular, causando aun más muertes que el propio temblor de tierra. Se produjeron varios temblores en la mañana del día 1 de noviembre de 1755. Su duración fue de 120 segundos y se alcanzó una intensidad máxima de 9 en la escala de Richter. Sólo en Lisboa se contabilizaron más de 50.000 víctimas mortales, a causa del terremoto y posterior tsunami y del tremendo incendio que arrasó la ciudad. El tsunami asoló las costas portuguesas y la zona del Golfo de Cádiz, en cuya ciudad el mar rompió los lienzos de las murallas, desplazando piezas de sillería de 8 a 10 toneladas.
El alcalde mayor de Salamanca informaba el mismo día 1 de noviembre al Gobernador del Consejo, de los efectos del terremoto de Lisboa en Salamanca: «…se experimentó en esta ciudad un terremoto, cuya duración fue de 6 o 7 minutos, el que ha causado en general susto y consternación, por hallarse a la sazón los templos llenos de gente, que estaba oyendo la misa mayor…»
Su impacto en la Catedral, en el día de Todos los Santos de 1755, se recoge en el edicto que mandó promulgar el Cabildo: «…que al finalizar el Hymno ‘Gloria in excelsis’ en la Misa mayor, repentinamente se conmovió con estrépito todo el pavimento, columnas, paredes, bóbedas de ambos Templos, crugiendo toda su machina, assombrango con su continuo movimiento, excediendo a la ponderación, el que por su elevación hacían las Torres…».
El temblor de tierra se dejó sentir en la fábrica de la Catedral Vieja y Catedral Nueva de Salamanca, provocando el pánico en los asistentes a la misa mayor del día de Todos los Santos, llegando incluso a tocarse la campana por sí misma. Afectó fundamentalmente a la Cúpula de la Catedral Nueva, al Claustro de la Catedral Vieja y a la Torre de las Campanas. A pesar de la dureza del seísmo no hubo que sentir víctimas.
Otros edificios y estructuras afectadas por el seísmo fueron la espadaña del Colegio de San Bernardo, la cúpula y torres del Colegio de la Compañía de Jesús, las Iglesia de San Sebastián y las aceñas del río Tormes.